早在1817年，英國的James Parkinson醫(yī)生就已經(jīng)對帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的概念、病程及特征進行了清楚地描述，PD的命名也源自于 Parkinson醫(yī)生。PD也稱“震顫麻痹”，是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其典型的臨床癥狀可分為運動型癥狀和非運動型癥狀兩種類型。

PD的病因和發(fā)病機制到目前為止還沒有被完全確定，但也有大量的研究推斷出了可能的影響因素，包括神經(jīng)元壞死、線粒體損傷、細胞自噬、免疫異常等，其中神經(jīng)元壞死是相關研究人員描述最多的一種推測。

圖1  神經(jīng)元

神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)最基本的結構和功能單位，分為細胞體和突起兩部分，細胞體具有聯(lián)絡和整合輸入的信息并傳出相應信息的作用，而突起部分則是起到接受生物信息的功能。大量研究資料表明PD病理特征是特定蛋白質異常聚積在相關神經(jīng)元的細胞體內(nèi)，導致其細胞的突起部分明顯變短或消亡。這種病變的神經(jīng)元可長期存活，但會逐步喪失其生物功能，用目前經(jīng)典的細胞死亡理論來講，就是神經(jīng)元壞死或凋亡[1]。

除了生物體內(nèi)相關細胞、組織的損傷外，PD還具有一些其它的致病因素，如遺傳因素，目前研究發(fā)現(xiàn)有10%的PD患者有家族史；環(huán)境因素也有一定的概率導致PD病發(fā)，如工業(yè)化學毒素，社會、個人因素都有可能導致神經(jīng)系統(tǒng)病變，進而誘發(fā)PD等神經(jīng)退行性疾病。

究其根本，除了發(fā)病機制無法完全確定以外，還尚未發(fā)現(xiàn)能夠逆轉或完全治愈的確切藥物或療法，導致了PD難以被完全治愈。目前對PD的臨床治療均以對癥治療為主，再輔以康復治療，其中藥物治療是最主要的治療手段。隨著研究人員的不斷探索，越來越多的PD治療藥物被開發(fā)出來，如左旋多巴、普拉克索、羅替戈汀、阿撲嗎啡等[2]。

左旋多巴自20世紀60年代開始被用于治療PD起，即被證明是治療PD最有效的藥物，不僅可改善PD患者癥狀，而且可以提高生活質量，因此被譽為PD治療的“金標準”。

圖2  奎奴亞藜種子

左旋多巴是可以從藜屬（Mucuna sempervirens Hemsl）種子中提取出的一種氨基酸類化合物，它進入人體后，可以通過血腦屏障進入腦組織，進而發(fā)揮其藥理作用。1961年，左旋多巴首次被用于PD治療的臨床試驗中，并獲得了明顯的療效。此后，在不斷的試驗中，左旋多巴逐漸成為了PD治療的常規(guī)藥物，它的加入使PD治療領域發(fā)生了革命性的改變，改善了PD癥狀，降低了致殘率及致死率，是PD治療領域的一座里程碑。

到目前為止，左旋多巴仍是治療PD的主要藥物，但隨著對左旋多巴的不斷應用，研究人員發(fā)現(xiàn)長期服用左旋多巴會導致不良反應—運動并發(fā)癥的發(fā)生。國內(nèi)外對PD患者的多中心、橫斷面調(diào)查研究均表明，起病年齡早、病程長、病情嚴重、左旋多巴起始劑量高或高劑量長期用藥都是引起運動并發(fā)癥的危險因素。大數(shù)據(jù)分析顯示左旋多巴用于PD治療5~10年后，60%~90%的患者出現(xiàn)運動并發(fā)癥；年輕發(fā)病的PD患者隨病程進展，運動并發(fā)癥發(fā)生率可達100%。運動并發(fā)癥主要包括兩種類型，一種為癥狀波動，如“開—關”現(xiàn)象（患者突然多動不安是“開”，而后又出現(xiàn)肌強直不能運動是“關”）等；另一種主要表現(xiàn)為異動癥，如劑峰異動等。

針對運動并發(fā)癥這一問題，研究人員從左旋多巴本身入手，提出了左旋多巴用于PD治療的新理念。

目前有研究顯示對于出現(xiàn)運動波動的PD患者持續(xù)靜脈滴注低濃度的左旋多巴可逐漸減少運動波動，且可使“開-關”現(xiàn)象減少。但是長期應用這種方法會致使靜脈硬化，臨床實用性差，只可用于突發(fā)情況。

常規(guī)的左旋多巴藥物治療是胃腸片片劑形式的，這也導致其吸收的不穩(wěn)定性，進而影響到了PD患者的癥狀波動，因此，改變左旋多巴的劑型是控制運動并發(fā)癥的主要思路之一。

左旋多巴在單獨使用的情況下，只有約1%能夠進入腦內(nèi)，導致其半衰期較短、生物利用度不高，于是就需要更大劑量的左旋多巴來發(fā)揮其藥理作用，但是當劑量提高時，運動并發(fā)癥出現(xiàn)的概率也會隨之增長。因此，相關人員針對其半衰期短的問題進行了研究，通過聯(lián)合用藥/藥物的方式延長了左旋多巴的半衰期，如恩他卡朋雙多巴片等。

恩他卡朋雙多巴片是新一代的左旋多巴復合制劑，有效成分包括左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋等。恩他卡朋雙多巴片能夠使左旋多巴的生物半衰期延長85%，生物利用度提高35%，不僅可穩(wěn)定左旋多巴的血藥濃度，還能使更多的左旋多巴進入腦內(nèi)，從而減少左旋多巴用量，以此來減輕藥物相關不良反應。

盡管長期治療會導致運動并發(fā)癥的出現(xiàn)，但目前左旋多巴仍然是臨床上緩解PD癥狀的最佳治療藥物。因此，如何提供左旋多巴的最佳給藥模式，保證持續(xù)性的藥效，在維持療效的同時盡可能減少運動并發(fā)癥的發(fā)生，依舊是PD治療領域不可避免的難題，這也是眾多學者一直以來想要克服的。

由于尚未完全確定PD發(fā)病機制及針對性的藥物或療法，導致了完全治愈PD的困難。目前的藥物治療只能改善患者的癥狀，并不能從根本上去解決病因。因此，除了對現(xiàn)有藥物進行研究改進以外，我們還需要更深入地了解PD本身，對其發(fā)病機制、影響因素、藥物療法等綜合性因素進行探究，這樣才能從根本上解決PD所帶來的癥狀。

參考資料：

[1]吳卉,靳翠紅.神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制的研究進展[J].毒理學雜志,2018,32(06):484-488.

[2]李明,李秀池,肖召安.帕金森病治療的藥物選擇綜述[J].中國藥業(yè),2016,25(10):94-96.