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天然產(chǎn)物制造——合成生物已成主流

目前，天然產(chǎn)物類(lèi)藥物的銷(xiāo)售額已占全球醫(yī)藥銷(xiāo)售總額的30%，而且還以每年15%的速度增長(zhǎng)，在這樣的趨勢(shì)下，傳統(tǒng)的種植業(yè)提取天然產(chǎn)物已經(jīng)難以滿(mǎn)足社會(huì)發(fā)展需求。此外，多數(shù)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，利用化學(xué)合成途徑繁瑣，得率低、能耗高、污染重，難以實(shí)現(xiàn)環(huán)境友好的規(guī)?；a(chǎn)。因此，借助合成生物學(xué)，構(gòu)建合理的合成途徑及菌種生產(chǎn)天然產(chǎn)物為其產(chǎn)業(yè)長(zhǎng)久發(fā)展提供了新的思路。




合成生物學(xué)中的天然產(chǎn)物



天然產(chǎn)物一般指分子量小于2000Da的代謝物，廣泛存在于動(dòng)物、植物、微生物等各種生物中，一直是合成生物學(xué)的研究熱點(diǎn)。通過(guò)合成生物學(xué)的思路與技術(shù)，在微生物細(xì)胞中快速、高效地獲得天然產(chǎn)物，不僅大大降低了生產(chǎn)成本，也為保護(hù)珍稀動(dòng)植物資源、藥物開(kāi)發(fā)提供了新的途徑。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Seyedsayamdost和Clardy將天然產(chǎn)物與合成生物學(xué)的結(jié)合研究劃分為3個(gè)主要領(lǐng)域：
(ⅰ) 對(duì)已知產(chǎn)物的研究。在青蒿素或香草酸的藥物中，目標(biāo)化合物的化學(xué)成分及其生物合成途徑是眾所周知的，代謝工程的主要目標(biāo)是改進(jìn)生產(chǎn)，而且往往是在比天然藥物更容易控制的宿主體內(nèi)進(jìn)行。
(ⅱ) 對(duì)存在的未知化合物的研究。未知化合物的存在很容易從細(xì)菌基因組的分析中推斷出來(lái)，但尚未被發(fā)現(xiàn)；在這些情況下，合成生物學(xué)的貢獻(xiàn)主要是喚醒隱秘代謝物的生物合成，促進(jìn)它們的化學(xué)和功能表征，并最終利用已知的方法實(shí)現(xiàn)其過(guò)量生產(chǎn)。
(ⅲ) 篩選“未知的未知”。大量基于當(dāng)前基因組的發(fā)現(xiàn)方法還不能被發(fā)現(xiàn)的屬于新的化學(xué)類(lèi)別的分子。
微生物系統(tǒng)工程用于提高天然產(chǎn)物的生產(chǎn)是合成生物學(xué)方法最有效和最普遍的應(yīng)用之一，主要包括三個(gè)要素：
(ⅰ) 挖掘與優(yōu)化特征元件。除啟動(dòng)子、終止子等主要控制基因表達(dá)的基因元件外，鑒定和優(yōu)化植物天然產(chǎn)物生物合成途徑中的關(guān)鍵基因元件是應(yīng)用合成生物學(xué)技術(shù)革新天然產(chǎn)物生產(chǎn)方式的核心和源頭。
(ⅱ) 優(yōu)化生物合成途徑。利用基因元件在宿主細(xì)胞中進(jìn)行異源生物合成途徑的重建，一般需要考慮多種影響途徑合成效率的因素，如物質(zhì)和能量的平衡、異源代謝產(chǎn)物對(duì)宿主細(xì)胞生理性能的影響（毒性）、異源代謝產(chǎn)物、功能酶、生物途徑及宿主細(xì)胞之間的兼容性等多個(gè)方面。
(ⅲ) 提升細(xì)胞工廠性能。細(xì)胞工廠綜合效率的提高受很多因素影響，包括高效的原料利用率、產(chǎn)物的儲(chǔ)存能力、優(yōu)秀的發(fā)酵性能等多個(gè)方面。
基于合成生物學(xué)的原理，設(shè)計(jì)和創(chuàng)建人工合成細(xì)胞發(fā)酵生產(chǎn)植物天然產(chǎn)物，既能有效控制原料供給，又能保護(hù)自然資源及環(huán)境，其作為一種綠色高效的新型生產(chǎn)模式已被科學(xué)界及工業(yè)界認(rèn)可。近年來(lái)，隨著合成生物學(xué)的飛速發(fā)展，微生物合成植物源天然產(chǎn)物的種類(lèi)不斷增多，產(chǎn)量也在逐年攀升。




天然產(chǎn)物的合成生物制造進(jìn)展



一、天然產(chǎn)物合成生物制造國(guó)際進(jìn)展

近年來(lái)，全球研究人員在植物天然產(chǎn)物的合成生物學(xué)領(lǐng)域取得了多項(xiàng)成果，成功創(chuàng)建了萜類(lèi)化合物和苯丙素類(lèi)等植物天然產(chǎn)物的人工合成，萜類(lèi)化合物之一的青蒿素就是成功的典范。青蒿素是目前最有效的抗瘧疾藥物之一，然而通過(guò)植物提取得到青蒿素的產(chǎn)量較少，難以普及使用。加州大學(xué)伯克利分校Jay Keasling教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)十多年努力，花費(fèi)超過(guò)5000 萬(wàn)美元，終于將青蒿素的生物合成工藝工業(yè)化，實(shí)現(xiàn)了規(guī)模化量產(chǎn)。

▲   黃花青蒿及其提取出的青蒿素

(圖源：網(wǎng)絡(luò))


抗癌藥物紫杉醇是備受關(guān)注的另一個(gè)重要案例，將設(shè)計(jì)改造的紫杉二烯合成酶導(dǎo)入大腸桿菌中，并對(duì)功能模塊進(jìn)行精確調(diào)控，獲得生產(chǎn)紫杉醇前體化合物-紫杉二烯的菌種，產(chǎn)量比以前報(bào)道的提高了萬(wàn)倍以上。



▲   紅豆杉及其提取出的紫杉醇

(圖源：網(wǎng)絡(luò))


在鎮(zhèn)痛藥物的生產(chǎn)方面，通過(guò)利用改造的酵母從糖中直接生產(chǎn)阿片類(lèi)化合物的蒂巴因和氫可酮以及那可丁的方法，整個(gè)過(guò)程大約只需3-5 天，可顯著地縮短其生產(chǎn)周期；在俗稱(chēng)“腦黃金”的DHA長(zhǎng)鏈脂肪酸生產(chǎn)方面，在產(chǎn)油酵母解脂耶氏酵母中設(shè)計(jì)和構(gòu)建了人工不飽和脂肪酸（PUFA）生物合成基因簇，最終在磷酸鹽限制條件下，營(yíng)養(yǎng)篩選可使PUFA產(chǎn)量大大增強(qiáng)，在已報(bào)道PUFA生產(chǎn)的解脂耶氏酵母菌株中，該研究所獲得總脂肪酸中DHA（16.8％）含量最高。
研究人員通過(guò)將大麻素前體大麻萜酚酸（CBGA）合成途徑導(dǎo)入酵母細(xì)胞，并通過(guò)替換植物來(lái)源的異戊二烯轉(zhuǎn)移酶成功實(shí)現(xiàn)CBGA 工程微生物體內(nèi)合成的突破，借助合成生物學(xué)通過(guò)使用發(fā)酵罐合成出需要經(jīng)過(guò)人工6 個(gè)月才能種植提取出來(lái)的大麻素，這又是合成生物制造領(lǐng)域的一個(gè)突破性進(jìn)展。
二、天然產(chǎn)物合成生物制造國(guó)內(nèi)進(jìn)展

我國(guó)在植物天然產(chǎn)物生物制造方面已經(jīng)取得了眾多進(jìn)展。人參皂苷是是一種固醇類(lèi)化合物，被視為是人參中的活性成分，具有抗腫瘤等功能。目前人工栽培人參、西洋參生產(chǎn)的人參皂苷類(lèi)化合物產(chǎn)量已經(jīng)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足社會(huì)的需求，亟待需要提供新的資源途徑。

▲   人參、人參提取物及其下游產(chǎn)品

(圖源：網(wǎng)絡(luò))


通過(guò)在釀酒酵母中構(gòu)建原人參二醇的全新生物合成途徑，結(jié)合關(guān)鍵基因的表達(dá)活性改造提升及雙相發(fā)酵工藝優(yōu)化，原人參二醇的產(chǎn)量提高到1 g/L；隨后，獲得了能同時(shí)合成齊墩果酸、原人參二醇和原人參三醇3 種人參基本皂苷元的第一代“人參酵母”。通過(guò)分子工程、過(guò)表達(dá)關(guān)鍵酶基因、定向進(jìn)化等工程策略構(gòu)建人參皂苷酵母細(xì)胞，提升前體物碳供應(yīng)、目標(biāo)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率，最終可實(shí)現(xiàn)搖瓶179.3 mg/L及批式添加發(fā)酵2.25 g/L 的歷史突破，一千平米車(chē)間里“人參酵母”生產(chǎn)人參皂苷的能力相當(dāng)于十萬(wàn)畝人參種植，成本是人參種植提取的四分之一。
其他天然產(chǎn)物如β-胡蘿卜素、番茄紅素、天麻素、紅景天苷等在合成生物制造方面也取得了巨大的進(jìn)展，這樣的發(fā)展趨勢(shì)必將顛覆傳統(tǒng)種植提取模式。

三、唯鉑萊天然產(chǎn)物的合成生物制造

唯鉑萊以合成生物學(xué)研究為基礎(chǔ)，依托中美兩國(guó)團(tuán)隊(duì)，整合中美兩國(guó)在技術(shù)研發(fā)、信息資源、市場(chǎng)資源和產(chǎn)業(yè)資源等方面優(yōu)勢(shì)，充分利用基因工程、酶工程、代謝工程、發(fā)酵工程、AI技術(shù)、大數(shù)據(jù)等創(chuàng)新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了多個(gè)系列產(chǎn)品的規(guī)?；a(chǎn)和銷(xiāo)售，如羥基酪醇、咖啡酸、煙酰胺、γ-氨基丁酸、原兒茶酸等，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、半導(dǎo)體材料、食品材料、日化、紡織、農(nóng)業(yè)保健品等多個(gè)領(lǐng)域，致力于成為綠色生物智造領(lǐng)導(dǎo)者，引領(lǐng)行業(yè)變革。



▲   唯鉑萊部分天然產(chǎn)物



參考資料：

1、嚴(yán)偉,信豐學(xué),董維亮,等. 合成生物學(xué)及其研究進(jìn)展[J]. 生物學(xué)雜志, 2020(5).
2、王清,陳依軍. 天然產(chǎn)物成藥性的合成生物學(xué)改良[J]. 合成生物學(xué), 2020, v.1(05):85-94.
3、王偉, 李韶靜, 朱天慧,等. 天然藥物化學(xué)史話(huà):天然產(chǎn)物的生物合成[J]. 中草藥,2018, v.49;No.625(14):6-20.
4、匡雪君, 鄒麗秋, 孫超,等. 天然產(chǎn)物合成生物學(xué)體系的優(yōu)化策略[J]. 生物技術(shù)通報(bào), 2017(1).

封面：源自網(wǎng)絡(luò)圖片裁剪

（文章內(nèi)容整理自上述參考資料，同時(shí)對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行了一定的簡(jiǎn)化、補(bǔ)充，若有不足之處，歡迎指正）


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